Genlere göre ilaç devri!

Melahat Hanım’ın yakın zamana kadar yüksek tansiyon ve perhizle kontrol etmeye çalıştığı şeker hastalığı dışında hiçbir sağlık sorunu yoktu. Üç hafta önce bir akşam aniden başlayan çarpıntısını, önce yediği ağır akşam yemeğine bağlamış, biraz dinlenirsem geçer diye düşünmüştü. Ama, giderek şiddetlenen çarpıntı nedeniyle kendini iyiden iyiye bitkin hissetmeye başlayınca hastanenin yolunu tuttu.
Nöbetçi doktor muayenesini tamamlayıp, çekilen EKG’ye baktıktan sonra, kalbinin dakikada 140-150 kere, üstelik düzensiz olarak çarptığını söyledi. Acil serviste damardan verilmeye başlayan ilaçlarla şikâyetleri tümüyle geçmese de epeyce rahatladı.
Bir dizi testten sonra doktorlar, ‘atriyal fibrilasyon’ adlı çarpıntının yüksek tansiyon ve şeker hastalığına bağlı olduğu sonucuna vardı. Ertesi sabah kalp atımları yavaşlamış olsa da düzensizlik sürüyordu. Bunun üzerine kalbini düzenli ritmine döndürmek için elektroşok uyguladılar. Kalbi normale dönen Melahat Hanım kendini daha iyi hissetmeye başladı.

İki ucu keskin bıçak
Doktoru, yüksek tansiyonu daha iyi tedavi etmek ve çarpıntının tekrar oluşmasını önlemek için alması gereken ilaçları anlattıktan sonra, “Sıra tedavinin en önemli bölümüne geldi” dedi. “Atriyal fibrilasyonda, kalpte kolayca pıhtı oluşabilir. Pıhtıdan kopan bir parça beyne giderse felç olursunuz” deyince Melahat Hanım pür dikkat dinlemeye başladı. “Warfarin adlı pıhtı önleyici bir ilaç yazıyorum, mutlaka almanız gerekir. Ticari adı Kumadin olan bu ilacın etkisi herkeste farklıdır. Sizin için gerekli olan dozu bulmamız çok önemli. Çünkü doz yeterli olmazsa istenen etki elde edilemez, çok olursa kanama olabilir” diye ekledi.

Doz nasıl ayarlanmalı?
Lâkin, Melahat Hanım’ın alması gereken Kumadin dozu, 2 hafta geçmesine rağmen, bir türlü düzene sokulamadı. Kan pıhtılaşmasını ölçen “INR” denilen kan testi hep çok yüksek çıkıyordu. Doktoru dozunu azaltsa da tedavi bir türlü istikrara kavuşturulamadı.
İlaçların etkili olabilmeleri için hedef aldıkları organlarda yeteri yoğunlukta olmaları gerekir. Bunun sağlanabilmesi için terazinin bir kefesinde yutulan ilacın miktarı varsa, diğer kefesinde ilacın vücuttan ne kadar çabuk atıldığı vardır. İlaç dozunu seçerken, mide ve bağırsaklardan ilacın ne kadar emildiği, kanda nasıl taşındığı, her hücreye kolay girip girmediği de hesaba katılır. İlaçların çoğu karaciğer hücrelerinde değişikliğe uğrayıp etkisiz hale getirilir. Doğrudan böbreklerin süzüp attığı ilaçlar da vardır.
Karaciğer hücrelerinin içinde ilaçları işlemden geçirip etkisizleştiren özel maddeler bulunur. Enzim denilen bu maddeler çeşit çeşittir. Bazen bir enzim sadece bir ilacı veya bir maddeyi temizlemekle görevlidir. Diğer bazı enzimler ise çok beceriklidir. Birçok farklı maddeyi ve ilacı etkisizleştirebilirler. Bu tip marifetli enzimlerin çok talibi olduğu için bazen önlerinde sıra oluşur. Örneğin, A ilacını temizlemekle meşgulken önüne gelen B ilacına bakamayacağı için, B ilacı kanda dolaşmaya ve etkili olmaya devam eder. Eğer A ilacı verilirken, hastanın almakta olduğu B ilacı göz önüne alınıp doz ayarlanmazsa ciddi yan etkiler ortaya çıkar. Bu nedenle doktorlar hastalarına yeni bir ilaç başlamadan önce mutlaka aldığı diğer ilaçları dikkatle gözden geçirir.

Atriyal fibrilasyon denilen çarpıntıda düzensiz attan kalpte kolayca pıhtı oluşur. Pıhtıdan kopan bir parça beyne gidip bir damarı tıkayıp inmeye yol açabilir. Bu riski azaltmak için verilen Kumadin adlı ilacın etkinliği INR denilen bir kan testiyle ölçülür. Normalde 1 olan INR değeri, verilen ilaçla 2-3 arasında tutulmaya çalışılır. INR 2-3 arasında olunca, inme riski azalır ve kanama riski pek artmaz. Ama pıhtı önleyici etki arttıkça, INR 4 ve üstüne çıktıkça kanama riski artar. Her türlü iç kanama, en korkutucu olan beyin kanaması bile olabilir. Grafikteki eğri pıhtı veya kanama sonucu oluşacak hastalık riskinin INR değerine göre nasıl değiştiğini gösteriyor.

Genler nasıl bir rol üstleniyor?

Yuttuğumuz warfarin (Kumadin) hapı mide ve bağırsaklarda parçalanıp emildikten sonra kana karışır. İlacın etkin molekülü karaciğer hücresine gelince, bir arıtma tesisine benzetilebilecek enzim tarafından küçük parçalara ayrılır. Fabrikanın verimliliğini özel bir gen belirler. Yukarıda kısa zamanda arıtım yapan fabrikanın genindeki (pembe daire içinde) bir kırmızı elamanın yerine aşağıdaki enzimi belirleyen gende, mavi elemanın geçmesiyle fabrikanın hem şekli hem işlevi değişir. Arıtma daha uzun süre alır. Böylece alınan ilacın kan dolaşımında kalıp etkinliğini sürdürdüğü süre uzar. Bir gün sonra aynı dozda bir hap daha alındığında etki daha da artar ve zehirlenme tehlikesi doğar.

İlaçların vücuttan atılmalarında kilit rolü oynayan enzimlerin yapısı ve çalışkanlıkları, vücudumuzdaki tüm işlemler gibi genlerimiz tarafından belirlenir.
DNA molekülünde var olan milyarlarca geni, küçük şifreler olarak düşünebiliriz. Bir ilacı etkisiz hale getirmekle görevli enzimin yapısını ve işlevini belirleyen şifrede bir küçük yazılım hatası varsa, enzimin çalışması yavaşlar veya tümüyle bozulur. Böylece ilacın etkin maddesinin kanda kalış süresi uzar. Eğer doz azaltılmazsa kan düzeyi giderek artıp tehlikeli düzeylere ulaşabilir.
Melahat Hanım’ın ilaç dozunun ayarlanamaması, bu soruna çok güzel bir örnek oluşturuyor. Büyük olasılıkla Kumadin’i arıtan enziminin etkinliğini belirleyen genin yazılımında bir harf hatası var. Genetik yapının bilinmesinin önemi sadece ilaçların vücuttan atılması süreciyle ilgili değil... Bazı ilaçların etkin olabilmeleri için karaciğerde veya başka organlarda değişimden geçip aktif hale gelmeleri gerekir. Son yıllarda yapılan araştırmalar, birçok ilacın vücutta geçtiği her aşamada genetiğin belirleyici olduğunu ortaya koydu. Bu aşamaların bazıları genlerdeki bir harflik değişimlerden bile etkileniyor, ilacın etkisi ya azalıyor ya da artıyor.

TIBBIN TEMEL TAŞLARINDAN BİRİ OLACAK
Farmakogenetik yoksa reçete de yok!
Son yıllarda hızla gelişen farmakogenetik adlı bilim dalı, hastaların genetik yapılarını inceleyerek, ilaçların etkili olup olmayacağını, ne düzeyde etki yapacağını inceliyor...

Daha emekleme çağında olan bu bilim dalı, kişisel tıbbın temel taşlarından biri olmaya aday. Bir kişinin genetik yapısını anlayıp ilaç vermeyi, konfeksiyon giyim yerine, kişiye özel dikilmiş elbiseye benzetebiliriz. Halbuki, günümüzde birçok ilaç için konfeksiyondaki boy çeşitliliği bile yok. Herkese aynı doz ilaç verip, dozu yavaş yavaş artırarak istediğimiz cevabı almaya çalışıyoruz. Bu süreçte, kimi hastada yan etki yüzünden, kiminde de istediğimiz etkiyi elde edemediğimiz için başarısız oluyoruz. Henüz bazı istisnalar dışında ilaç tedavisi başlamadan genetik inceleme yapamıyoruz. Ama çok uzak olmayan bir gelecekte hem ilaç seçiminde hem de ilacı hangi dozda vereceğimize karar vermeden önce, ilgili genlerin durumuna bakacağız.
Farmakogenetiğin yaygın olarak uygulandığı zaman genç doktorlar, 21. yüzyılın başında nasıl reçete yazdığımızı öğrendiklerinde, “Hayret doğrusu, eskiden nasıl olup da karanlıkta kurşun sıkar gibi her hastaya aynı dozda ilaç verirlermiş” diyecekler.