Safra yolu kanserinin en sık nedeni primer sklerozan kolanjit, koledok (ortak kanal) kisti, Hepatit B-C, ülseratif kolit, hepatolityazis (karaciğer taşı), ileri yaş, obezite, bilienterik anastomozlar ve eski kaynaklarda kronik tifo taşıyıcılığı nedenler arasında sayılmaktadır.