Bölge okulu olan Palo Alto Lisesi'nden mezun olduktan sonra (1996), Kaliforniya Üniversitesi'nde oyunculuk çalıştı. 1999 yılında da sinema ve televizyon dünyasına ilk adımını, Freaks and Geeks dizisiyle attı.
Televizyon dizisinden sonra, Franco, bir romantik komedide, Whatever It Takes'de rol aldı. Bunun ardından ise Mark Rydell'ın yönetmenliğinde çekilen James Dean adlı tv filminde James Dean'in kendisini canlandırdı ve performansı ile ödül aldı.
En büyük başarısı ise Spider Man ile oldu. Peter Parker karakterinin arkasında kalsa da, oynadığı Harry Osborn rolü ile adından söz ettirdi. Oynadığı Tristan & Isolde ve The Company filmleriyle de başarısını katladı. En son, 2007 yılında da Spider Man 3'deki rolünün ölmesinden sonra filmden ayrılması kesinleşti.
2008 yılında Pineapple Express (Soul) filminde Seth Rogen'la beraber başarılı bir iş çıkardı.
2010 yılında 127 Saat filminde gösterdiği performansla 2011 Oscar Ödüllerinde En İyi Erkek Oyuncu adayı oldu ve 8 ayrı festivalde ödüle layık görüldü.
Eşcinsel haklarının ilk siyasi savunucusu Harvey Milk'in hayatını konu eden Milk filminde, başrolde Sean Penn Milk'i canlandırırken, Franco onun sevgilisi rolü ile Yılın Yükselen Oyuncusu ödülünü aldı.
• 2010'da LA'da Museum of Contemporary Art'da dizi setindeki fotoğraflarından oluşan sergi açtı.• Saturday Night adlı bir belgesel çekip, yönetti.• Esquire'da kısa hikayeleri yayınlandı.
• Küçükken Lockheed Martin'de okumak için burs kazanmış, matematik dehası.• William Faulkner ve Marina Abramovic hayranı.
• 2006'da University of California Santa Barbara'da İngiliz Edebiyati okudu, 4 yıllık okulu 2 senede yüksek derece ile bitirdi.Hemen ardından New york'a taşındı ve Columbia Universitesi'nde yaratıcı yazarlık, New York Üniversitesi'nde senaryo yazarlığı okudu.
• Yale Üniversitesi'nde İngiliz Edebiyati doktorasi yapıyor.• En son sergisi The Dangerous Book for Boys'dur.• Palo Alto adlı bir kitap yazdı.
