‘Teknolojik ilaçlar’ insanı çözme yolunda

Dr. Ecz. Rıza OMMATY

1956’da doğdu. A.Ü. Eczacılık Fakültesi’ni bitirdi. Mikrobiyoloji dalında yüksek lisans ve doktora yaptı. Kan ürünleri, CMV ve HLA konularında çalıştı. Bazı ilaç firmalarında yöneticilik yaptı. Yurt dışında ilaç ve serum fabrikası kurdu. Yayınlanmış yedi kitabı ve çeşitli makaleleri bulunuyor.

Bu öykü, kendini sağlığa adayan bilim insanlarıyla etkili ve güvenilir bir tedaviyi hayal eden hastaların öyküsüdür. Öykünün süreci sıkıntıdır. Hedefe; ancak 800-1000 milyon dolarlık harcama ve 10-15 yıllık yoğun çalışmayla ulaşılabilir. Öykünün kahramanı kendini yaratıcılığa, yeniliğe ve keşfetmeye adayan bilim insanıdır. Öykümüz, tedavisi olmayan hastalıkları moleküler düzeyde anlamaya çalışmakla başlar. Genom projesinin aydınlatılması, bilgisayar programlarının gelişmesi ve teknolojik olanaklar hastalığın tanısında yardımcı olur. Ancak, bilinmeyenler her zaman bilinenlerden çoktur. Araştırmaya alınan her 5-10 bin molekülden ancak birinin sonuç vermesi, yolculuğun zorluğunu gösterir. Başarıya ulaşmak için yaratıcı zekaya, detaylı araştırmalara, yorucu çalışmaya, ileri teknolojiye ve multidisipliner proje yönetimine ihtiyaç var. Ayrıca, şans da gereklidir.
Keşif süreci: Bu süreç; hastalığın tanımı, hedef molekülün tespiti, öncü ilacın bulunması, erken dönem güvenirlilik testlerinin yapılması ve klinik öncesi testlerden oluşur. Bu 3-6 yıllık bir süreçtir.
Hastalığın tanımı: İşe, o güne kadar yapılan araştırmalar taranıp aday moleküllerin belirlenmesiyle başlanır. Bu amaçla protein ve genler hücresel bazda incelenerek hastalığın nedeni araştırılır ve sonra hastalığa neden olan etkenin giderilmesine yönelik aday ilaçlar belirlenir. Ancak, aday ilacın tespitinden önce genlerin neden ve nasıl değiştiği, değişen genlerin proteinleri nasıl etkilediği, etkilenen proteinlerin diğer proteinlerle nasıl etkileştiği, etkileşen proteinlerin hücrede hangi değişikliklere neden olduğu, hücrede meydana gelen değişikliğin dokularda hangi sorunlara yol açtığı, sorunlu dokunun hangi organı etkilediği, etkilenen organın nasıl hastalandığı ve sonuçta hastalığın nedenleri aydınlatılmalıdır. Bu bilgiler hastalığın tedavisine yönelik temel bilgilerdir ve başarı ve başarısızlık her zaman olasıdır.

İLAÇ TESPİTİ
Hedef molekülün tespiti: Hastalığın nedeni öğrenildikten sonra sorunun giderilmesine yönelik aday molekül araştırılır. Bu molekül hastalığın etkeni gen veya proteini hedefleyen özel bir yapı olmalıdır. Bu yapının ilaca dönüşmesi, ileri aşamalarda yapılan çalışmaların sonuç vermesine ve molekülün toksik olmamasına bağlıdır.
Öncü ilaç: Hastalıkla ilgili bilgiler elde edildikten sonra, hastalığın seyrini değiştirebilecek öncü ilaç araştırılır. Sonuç alınırsa, öncü ilaçtan yeni ilaç geliştirilebilir. Öncü ilacın bulunmasında doğal kaynaklar, De-Novo yöntemi, yüksek girdi-çıktılı tarama veya biyoteknoloji gibi yöntemler kullanılır. Halk ilaçları ve doğal kaynaklar son zamanlara kadar sık kullanılan kaynaklardı. Morfin, kodein, atropin, dijital ve kinin gibi ilaçlar bu yolla elde edilmiştir, ama günümüzde pek tercih edilmemektedir. Vücutta fonksiyonel önemi olan hedef yapı tespit edilerek onu inhibe veya aktive eden kimyasal yapıların tasarımı ve hormon gibi endojen maddelerin benzerinin sentezlenmesi De-Novo yöntemiyle geliştirilmiştir. Mevcut ilaçların yan etkilerinin incelenmesiyle de yeni ilaçlar geliştirilebilir. Yüksek girdi-çıktılı tarama yöntemi günümüzde aday ilaçların tespitinde sık kullanılır. Bu yöntemle binlerce çalışma yapılarak, yüzlerce öncü ilaç tasarlanmaktadır. Biyoteknoloji ise son günlerde sık kullanılan bir yöntemdir. Rekombinant DNA teknolojisinin bulunmasıyla birçok biyolojik ilaç geliştirilmiştir.

GÜVENİRLİK TESTİ
Erken dönem güvenirlilik testleri: Öncü ilaç bulunduktan sonra güvenirliliği tespit edilmelidir. Bunun için farmakokinetik analizler yapılır. Bu amaçla aday ilacın emilimi, dağılımı, metabolizması, atılımı ve toksisitesi araştırılır.
Optimizasyon: Öncü ilacın etkin ve güvenilir olması için kimyasal yapı optimize edilmelidir. Bu amaçla öncü ilaçta bazı yapı değişiklikleri yapılarak farklı özellikler kazandırılır. Örneğin; yan etkilerin azaltılması veya etkinin arttırılması için bazı yapı değişiklikleri yapılabilir. Bunun için molekülün binlerce analogu oluşturularak optimizasyon yapılır. Bu aşamada biyologlarla kimyacılar birlikte çalışır.
Klinik öncesi testler: Aday ilacın yeterince güvenilir olup olmadığını anlamak için insanda denenmeden önce laboratuarda in-vitro ve in-vivo testleri yapılır. İn-vitro testler laboratuvar cihazlarında ve in-vivo testler ise canlı hücre kültürü ve hayvanlarda yapılır.
Böylece 3-6 yıllık yoğun ve yorucu keşif süreci tamamlanarak, 5-10 bin molekülle başlayan öykümüz, klinik çalışmaya alınabilecek 1-5 aday ilacın tespit edilmesiyle sürer.

PAHALI VE UZUN SÜRELİ
Geliştirme süreci: Bu süreç, çeşitli klinik çalışmalar, ruhsatlandırma, üretim ve gözetim aşamalarından oluşur. Sonuç almak için 6-7 yıl çalışma göze alınmalı, ayrıca başarısızlık da göz ardı edilmemelidir.
Klinik çalışmalar: Klinik çalışmalar pahalı ve uzun süreli proseslerdir. Sonuçların güvenilir olması için çalışmalar plasebo kontrollü, randomize (rastgele) ve çift kör olarak yapılmalı. Bu çalışmaların amacı, aday ilacın insanlarda etkin ve güvenilir olmasına yöneliktir. Bu proses değişik klinik çalışmalardan oluşur ve her işlemin kendine özgü koşulları ve amacı var. Çalışmalar hastane ortamında, doktor kontrolünde ve ilgili firmanın gözetiminde yapılır. Klinik çalışmalara başlamadan önce yetkili makamlardan izin alınmalıdır. Yetkili makamlar yeni ilacın güvenirliliğine inandıktan sonra çalışmaların başlatılmasını onaylar. Klinik çalışmalar birkaç fazdan oluşur.
Faz 1: Aday ilaç 20-100 sağlıklı gönüllüde denenir. Burada amaç, aday ilacın insanlarda yeterince güvenilir olup olmadığını anlamaktan ibarettir. Bunun için aday ilacın emilimi, metabolizması, atılımı, etkisi ve yan etkileri gibi özellikleri araştırılır ve güvenirliliği tespit edilir.
Faz 2: Aday ilaç 100-500 hastada denenir ve kısa dönem yan etkileri ile riskleri araştırılarak optimal dozu tespit edilir.
Faz 3: Aday ilaç 1.000-5.000 hastada denenir ve yararı ile riskleri arasındaki oran tespit edilir. Faz 3, aday ilacın etkinliği ve güvenirliliğiyle ilgili sorunların tanıtlanması için esastır. En pahalı ve en uzun süreli çalışmalar bu fazda yapılır. Son dönemde Faz 0, 2A ve 2B çalışmaları da öngörülmektedir. Faz çalışmaları ortalama 6-7 yıl sürer.

ÜRETİM YÖNTEMİ
Ruhsat: Faz çalışmalarını tamamlayan firmalar topladığı bilgileri yetkili makamlara sunar. Sunulan bilgiler özel formatta ve bütün süreçleri detaylı aktaracak şekilde olmalı. Bu bilgiler bazen 100 bin sayfadan fazladır. Dosyanın incelenmesi 6-24 ay sürer. Yetkili makamlar sürecin sonunda dosyayı onaylayabilir, yeni bilgi veya çalışma isteyebilir veya dosyayı reddedebilir.
Üretim: Laboratuvarda üretilen örnek ilaçtan, yüksek miktarda üretime geçişin bütün detayları incelenip gerekli hazırlıklar yapıldıktan sonra seri üretime geçilir. Her ilacın üretim yöntemi genellikle o ilaca özgü olduğundan firmalar yeni tesis kurar. Yeni tesis, GMP kurallarına uygun olmalıdır.
Yeni ilaç piyasaya verdikten sonra etkisi ve yan etkileri izlenerek toplanan bilgiler aralıklarla yetkili makamlara sunulur. Bu arada yetkili makamlar yeni bilgiler de isteyebilir. Bu süreç Faz 4 olarak adlandırılır.
Sonuç olarak, bir ilacın keşif öyküsü uzun, yorucu ve komplike bir süreçtir. Her başarının ardında sayısız başarısızlıklar yatar. Ancak, genom projesinin ilerlemesi, bilgisayar programlarının gelişmesi ve nitelikli robotik cihazların üretilmesi; insan biyolojisinin aydınlatılmasında yardımcı olarak yeni ilaçların bulunmasında katkı sağlamış ve böylece bazı hastalıkların tedavisinde ufuk açmıştır. Bu çalışmalar ne denli yorucu, pahalı ve ömür törpüsü olsa da hastanın “insan” olduğu unutulmamalıdır.