Çok geçmeden 2005 yılı sonunda Merril Lynch'ın gelişmekte olan Avrupa, Orta Doğu ve Afrika bölgesi ekonomik ve stratejik araştırmalar bölümü başkanlığına getirildi.
Merkez Bankası başkanlığına aday gösterildi fakat ataması dönemin cumhurbaşkanı tarafından onaylanmadı.
Mehmet Şimşek, Recep Tayyip Erdoğan, Ahmet Davutoğlu ve Binali Yıldırım başbakanlığında kurulan hükûmetlerde görev aldı. 2007, 2011, Haziran 2015 ve Kasım 2015 Türkiye genel seçimlerinde Adalet ve Kalkınma Partisi milletvekili olarak meclise girdi.
Emerging Markets dergisi tarafından 2013 yılında Avrupa’da yılın maliye bakanı seçildi. Aynı yıl Foreign Policy dergisi tarafından da dünyanın en etkili 500 kişisi arasında gösterildi.
Şimşek, 2007 Türkiye genel seçimlerinde AK Parti Gaziantep milletvekili olarak ilk kez meclise girdi ve Recep Tayyip Erdoğan tarafından kurulan hükûmette ekonomiden sorumlu devlet bakanı olarak yer aldı.
Ekonomiden sorumlu devlet bakanlığı görevinin yanı sıra 2007 yılından itibaren Yüksek Planlama Kurulu, Özelleştirme Yüksek Kurulu, Savunma Sanayi Yüksek Koordinasyon Kurulu, Ekonomi Koordinasyon Kurulu, Para-Kredi ve Koordinasyon Kurulu, Bilim ve Teknoloji Yüksek Kurulu üyeliği görevlerini de yürütmektedir.
1 Mayıs 2009 tarihine kadar bu görevi yürüten Şimşek, bu tarihte ilan edilen kabine değişikliği ile maliye bakanlığı görevine getirilmiştir. Haziran 2011 seçimlerinde de AK Parti Batman miletvekili seçilerek meclisteki yerini koruyan Şimşek, yeniden maliye bakanlığı görevine getirildi.
Haziran 2015 seçimlerinde AK Parti Gaziantep miletvekili olarak tekrar meclise girdi.
Kasım 2015 Türkiye genel seçimlerinde Gaziantep milletvekili olarak tekrar seçildi ve 4 Kasım 2015 tarihinde Ahmet Davutoğlu'nun başbakanlığında kurulan hükûmette başbakan yardımcısı olarak görevlendirildi.
Ayrıca, 2007-2009 yılları arasında Uluslararası Para Fonu ve Dünya Bankası Türkiye Guvernörlüğü ve 2008-2011 yılları arasında İstanbul 2010 Avrupa Kültür Başkenti Ajansı Koordinasyon Kurulu Üyeliği görevlerini yürütmüştür.
22 Mayıs 2016 tarihinde Ahmet Davutoğlu'nun istifasının ardından Binali Yıldırım'ın kurduğu hükûmette başbakan yardımcısı olarak yer aldı. Kurulan yeni hükûmette Ekonomik Koordinasyon Kurulu'nun başkanlığı, Şimşek'ten alınarak Binali Yıldırım'a verildi.
Mehmet Şimşek, 1998’de İstanbul'da tanıştığı, 1971 doğumlu Amerikalı finansçı Annalise Granwald ile 20 Ocak 1999’da Türkiye’de evlendi. 23 Temmuz 2009 tarihinde Annalise Granwald'dan boşandı.
9 ocak 2010 tarihinden beri Gaziantepli peyzaj mimarı Esra Kara ile evlidir ve ikiz kızları ve bir oğlu vardır. Üç abisi öğretmen emeklisi, bir diğer abisi mühendistir.
Mehmet Şimşek'in Türkiye Cumhuriyeti yanı sıra, Birleşik Devletler ve İngiltere vatandaşlığı olan Mehmet Şimşek, Çok iyi derecede İngilizce bilmektedir.
Mehmet Şimşek, günümüzde Birleşik Krallığa bağlı olan İngiltere'nin başkenti Londra'daki evinde yaşamaktadır.Şimşek, film koleksiyonuna sahiptir. Her sabah kahvaltısından sonra 2-3 saat Tenis oynamaktadır.